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生物藥中RNA與小核酸簡介

更新時間:2022-12-16   點擊次數:2268次

本期AVT小編給大家帶來生物藥中RNA與小核酸的相關的資訊分享,一起來了解一下吧!

二十年前諾獎發現為新藥研發提供思路

1998年,Andrew Fire和Craig Mello發表了一篇開創性的論文,確定雙鏈RNA(dsRNA)是秀麗隱桿線蟲的轉錄后基因沉默(PTGS)的病原體,這種現象被稱為RNA干擾(RNAi)。

而后的2001年,Elbashir等人首ci在哺乳動物細胞中觀察到RNAi現象,自此打開了RNAi技術在哺乳動物細胞中研究應用的大門。在不久后的2006年,Andrew Fire和Craig Mello因在真核生物中發現RNA干擾現象而獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。


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圖1:RNAi發展歷程

 

RNAi藥物相比目前蛋白水平發揮作用的藥物,具有更為優勢:RNA藥物的特點在于它們可以直接與mRNA結合并造成其降解,從而防止致病蛋白質被轉錄。另一個優勢是RNA藥物可以輕易地將其與現有療法合并使用。具有優勢的小核酸藥物本應該可以在醫藥市場上拔得頭,但是由于小核酸藥物潛在的靶向安全性問題,其藥物的研發曾一度受到各大藥企和投資者的摒棄。直到2018年,Alnylam公司的Patisiran(用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白(hATTR)淀粉樣變性引起的周圍神經B變--又稱多發性神經B)在美獲批上市,才真正填這個市場領域的空白。



表1:1998年-至今已上市的小核酸藥物

 

RNAi目前認知的作用機理

siRNA、miRNA和piRNA

RNAi由長度為20-30 nt的sncRNA觸發,根據sncRNA生物合成和作用機制的不同,可將其分為siRNA(small interfering RNA)、miRNA(microRNA)和piRNA(PIWI-interacting RNA)3種。


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圖2:RNAi作用機制

 

反義核酸ASO

反義寡核苷酸(ASO)是一種合成的單鏈寡核苷酸,具有不同的化學成分,包含與靶RNA轉錄物互補的序列。ASos具有廣的應用,包括阻斷mRNA的翻譯、競爭性抑制miRNA、沉默靶miRNA、外顯子跳躍、外顯子包合和核酸酶H介導的靶降解。在這些應用中,靶向核酸酶H介導的降解是有效的。目前,ASO已有多款藥物獲批,公司Ionis已證明ASO藥物成藥性上的可行性。

表2:ASO已有多款藥物獲批




其他小RNA研發熱點

目前,環狀RNA(circular RNA,circRNA) 、long noncoding RNA (IncRNA)等亦是學界關注的熱點,如目前學界認識到circRNA可以作為天然小RNA(miRNA)海綿體吸附并調控miRNA的活性,與轉錄調控元件結合或與蛋白互作調控基因的轉錄等。相信未來隨著轉錄組學、表觀遺傳學等學科的發展,將會有更多的非編碼RNA、RNAi機制被發現與認識。

小核酸藥物的挑戰:遞送系統

RNAi要想發揮基因沉默效果,需要先克服諸如核酸酶降解、較短的半衰期、血液循環中的免疫識別、靶組織中的積累、跨膜轉運以及從內體和溶酶體逃逸等一系列挑戰。雖然通過結合化學修飾,可大大降低核酸的酶穩定性和避免免疫識別,但是,其他問題仍有待解決。而先進的載藥系統可以極大程度地解決化學修飾所不能解決的問題,提升RNAi治療的有效性和安全性,載體系統可謂是RNAi給藥的重中之重。



圖3:目前基因給藥的主要瓶頸

 

目前針對RNAi給藥,全球各大核算領域公司的研發重點都聚焦于規避開現有專,開發出更有效、更安全的載體系統,各類平臺如陽離子脂質體(LNP)、Galnac、exsome、DPC等都孕育而生。

表3:各類RNAi遞送系統




從RNAi現象的發現到首kuanRNAi藥物的獲批上市,這沉寂的20年時間里,其遞送系統一直沒有得到實質性的解決,限制了小核酸藥物的臨床開發與應用。而Alnylam公司憑借其脂質納米顆粒遞送系統 (LNP)才讓RNAi從安全性的潘多拉魔盒中走來出來,將RNA干擾療法真正從實驗室推向了臨床應用,填RNAi藥物市場的空白。

結語

小核酸治療的新領域正穩健發展,盡管目前為止僅批準了少數幾種RNA藥物,但仍鼓舞了其余尚在臨床試驗階段的藥物。可以肯定的是,未來幾年小核酸治療將在蛋白藥物靶點缺乏的現狀中,占據更多的市場地位,對現有靶點的蛋白類藥物進行補充,同時還可彌補尚無相對應藥物治療的蛋白質靶點的疾病。據相關報告預計, 小核酸藥物領域將在未來5年內創造100億美金以上的市場,并且在未來30年內如蛋白類生物藥一樣,創造千億美金級別的市場。

本文分享自佰傲谷BioValley《生物藥另辟蹊徑,小核酸曲徑通幽》張文錄

 

 

 

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